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Qu’est-ce qu’une modification génétique ?
Gènes et troubles héréditaires :
Parfois, il arrive que des cellules contiennent des erreurs dans les informations contenues dans leurs gènes.
Ces erreurs sont appelées « mutation génétique », et peuvent se produire spontanément pendant le processus de réplication de l’ADN ou exposition à certains produits chimiques ou à certains rayonnements.
Heureusement, les cellules reconnaissent généralement ces mutations et les réparer. Sinon, ces mutations peuvent provoquer des troubles ou des maladies.
Au fur et à mesure que les cellules se dupliquent, se multiplient, elles transmettent l’information génétique à de nouvelles cellules.
Si ces cellules sont pathogènes, la mutation génique pertinente existe dans l’ADN d’un oeuf ou d’un spermatozoïde. C’est une maladie héréditaire, et les enfants peuvent hériter du gène muté de leurs parents.
Les erreurs appelées mutations qui sont à l’origine des maladies héréditaires sont généralement très petites, souvent confinées au changement d’une seule base dans un gène. Cela s’appelle alors une mutation ponctuelle.
Le code ADN humain contient environ 3 milliards de bases et 20-25 000 gènes. Le gène code pour une ou plusieurs protéines. Bien que le code ADN ait été presque complètement démêlé, les fonctions de la plupart des gènes (c’est-à-dire la fonction de la protéine qu’ils codent) et la cause génétique de nombreuses maladies héréditaires reste à élucider.
L’indication de ces panels est posée chez les patients présentant les critères 2017 de SED NV. I
ls peuvent être proposés chez les patients présentant un SED de type hypermobile, afin de ne pas méconnaître une forme modérée d’un autre type de SED NV, notamment de SEDc ou SEDcl.
Dans le cas du SEDh, les résultats sont donc souvent d’interprétation difficile et nécessitent d’examiner les familles des cas index, mais aussi souvent des analyses complémentaires relevant de la recherche.
La très grande majorité des patients avec un SEDh n’ont donc pour l’instant, soit pas de base moléculaire identifiée, soit pas de réponse formelle à l’issue des tests disponibles à ce jour (variations de signification inconnue).
Ces panels étant très peu rentables dans le SEDh, il n’est pas recommandé pour le moment de le proposer aux patients présentant un désordre du spectre de l’hypermobilité (HSD).
Dans les autres types de SED la rentabilité diagnostique est très bonne et les difficultés d’interprétation nettement moins importantes ; l’étude génétique a tout son sens pour ces cas.
Il est important d’expliquer que la transmission à son conjoint et ses enfants d’un autre mariage par exemple, de sa famille n’est pas possible (ce sont des informations circulants sur les réseaux sociaux).
En effet la mutation génétique se fait comme expliqué ci-dessus soit dans l’œuf, soit dans le spermatozoide.
Nous ne pouvons donc pas les contaminer. Ce n’est pas une mutation génétique dite « acquise » (mutation génétique qui se déclenche au cours de la vie). Nous naissons avec et développons ensuite plus ou moins la maladie.
Dans les SED, la mutation est soit autosomique dominant, soit autosomique récessif, soit « De Novo ».
Un trouble héréditaire peut être dominant ou récessif et autosomique ou lié à l’X.
Pour une personne ayant une maladie ou un trouble autosomique dominant, une mutation dans une seule copie d’un gène suffit.
Cependant, une personne atteinte d’une maladie autosomique récessive ou le trouble a une mutation sur les deux copies du gène.
Si une personne a une mutation dominante dans un gène impliqué dans une maladie, elle aura généralement la maladie. En outre, chacun des enfants de cette personne aura une chance sur deux (50%) d’hériter du gène et de développer la maladie.
Parfois, une maladie dominante survient chez un enfant dont les parents sont en bonne santé; ceci est causé par une nouvelle mutation, qui peut alors être transmise aux enfants de cet enfant malade. Les personnes qui ont une mutation dans une seule copie d’un gène impliqué dans une maladie récessive sont appelés porteurs, et ils n’ont généralement pas la maladie parce qu’ils ont toujours un gène normal de cette paire qui peut assurer sa fonction.
Lorsque deux porteurs de la même maladie ont un enfant ensemble, l’enfant a 1 chance sur 4 (25%) de recevoir le gène muté des deux parents, ce qui entraîne chez l’enfant la maladie. C’est la base de la prévalence plus élevée de maladies récessives chez les enfants de sang ou consanguin (c’est-à-dire appartenant à la même famille), les parents cliniquement sains, qui ont plus d’anomalies génétiques aux parents non liés au sang.
Une situation particulière survient si un gène de la maladie est situé sur le chromosome X (trouble lié à l’X), car ce chromosome est présent dans un exemplaire chez les mâles et deux copies chez les femelles.
Si tel est le cas, une seule mutation suffira à un homme pour obtenir l’anomalie.
De plus, le gène muté a toujours été transmis à un homme affecté par sa mère porteuse, sauf si l’homme affecté a une nouvelle mutation. Un homme affecté transmettra le gène muté à tous ses filles.
Les femmes ont deux copies du chromosome X, dont une seule est active dans chaque cellule de l’organisme.
Certains troubles ne sont pas causés par des mutations dans un seul gène, mais peuvent être déclenchés par des combinaisons de plusieurs gènes variants, qui interagissent entre eux et souvent avec l’environnement.
On les appelle « troubles complexes ou multifactoriels ».
Les protéines fibreuses: COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2 et TNXB
Enzymes: ADAMTS2, PLOD1, B4GALT7, DSE et D4ST1 / CHST14
Les mutations dans ces gènes modifient généralement la structure, la production ou la transformation du collagène ou des protéines qui interagissent avec le collagène.
Ils représentent une très grande partie des tissus de l’organisme. Ils sont formés de cellules et d’une matrice extracellulaire (ME).
Cette matrice extra-cellulaire a non seulement un rôle de support permettant de donner leur propriétés mécaniques aux tissus, mais également des rôles dans la régulation du comportement des cellules des tissus conjonctifs, en modulant leur migration, leur prolifération et leur différentiation.
La matrice extracellulaire permet par ailleurs la diffusion de petites molécules et sert de réservoir de facteurs de croissance et de chémokines.
La composition et la structure de la matrice extra-cellulaire varient selon les fonctions et les besoins de chaque tissu.
La matrice extra-cellulaire est constituée d’un enchevêtrement complexe de protéines fibreuses (collagène, élastine, fibronectine,…) baignant dans un gel polysaccharidique hydraté (glycosaminoglycanes et protéoglycanes), le tout assemblé en un réseau organisé.
Devant le chevauchement phénotypique des différents types de SED NV, le diagnostic final repose sur la confirmation moléculaire du diagnostic.
Cette confirmation génétique reste malheureusement à ce jour impossible pour le type SEDh, seul type dont la base moléculaire est toujours inconnue.
La plupart des patients atteints de SEDh restent donc sans diagnostic moléculaire disponible, alors qu’il s’agit de la forme la plus fréquente de SED NV. Néanmoins, du fait de son chevauchement avec les autres types de SED NV, le SEDh reste considéré comme une pathologie liée à une atteinte de la matrice extracellulaire.
Il existe des panels de séquençage de gènes incluant l’ensemble des gènes connus pour être impliqués dans les SED. Cependant toute démarche d’étude génétique doit être indiquée dans le cadre d’une consu
Devant le chevauchement phénotypique des différents types de SED NV, le diagnostic final repose sur la confirmation moléculaire du diagnostic.
Cette confirmation génétique reste malheureusement à ce jour impossible pour le type SEDh, seul type dont la base moléculaire est toujours inconnue.
La plupart des patients atteints de SEDh restent donc sans diagnostic moléculaire disponible, alors qu’il s’agit de la forme la plus fréquente de SED NV. Néanmoins, du fait de son chevauchement avec les autres types de SED NV, le SEDh reste considéré comme une pathologie liée à une atteinte de la matrice extracellulaire.
Il existe des panels de séquençage de gènes incluant l’ensemble des gènes connus pour être impliqués dans les SED. Cependant toute démarche d’étude génétique doit être indiquée dans le cadre d’une consultation de génétique, idéalement spécialisée dans les SED, et dans un processus de réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP).
Une première mondiale : L’étude HEDGE !
L'ADN de 1 000 personnes atteintes du syndrome d'Ehlers-Danlos hypermobile (hEDS) et de 45 personnes atteintes du syndrome d'Ehlers-Danlos hypermobile (HSD) a été séquencé.
D'autres types connus de SED et de troubles du tissu conjonctif ont été exclus, seuls quelques participants ayant été reclassés.
Aucun gène unique n'explique encore à lui seul le syndrome d'Ehlers-Danlos hypermobile (hEDS) ou le syndrome de Haggard-Schwarz (HSD). À l'heure actuelle, le diagnostic repose toujours sur des critères cliniques et non sur un test de laboratoire.
Publication et communication Ehlers-Danlos Society
https://www.ehlers-danlos.com/
Sur 1 200 participants, moins de 1 % présentaient des variants génétiques liés à une autre affection du tissu conjonctif, comme le SED classique, le syndrome de Marfan ou le syndrome de Loeys-Dietz.
Ces personnes ont été contactées directement et orientées vers les soins de suivi appropriés.
Pour les 99 % restants, le diagnostic clinique initial de hEDS (ou HSD) était correct, ce qui montre que les critères de 2017 ont été utilisés efficacement par les cliniciens et que la cohorte HEDGE est solide et fiable pour la recherche génétique.
MTHFR : Malgré de nombreuses discussions en ligne, l’analyse n’a montré aucun lien avec le hEDS.
TNXB : Les variants rares étaient 3 à 5 fois plus fréquents dans le SEDh, mais restaient très rares (environ 1 %). TNXB pourrait jouer un rôle dans un petit nombre de cas, mais n’en est pas la cause principale.
KLK15 : Une publication antérieure du laboratoire Norris suggérait un lien avec le SEDh, mais dans l’étude HEDGE, les variants du gène KLK15 n’étaient pas plus fréquents chez les participants que chez les témoins. Bien que les gènes KLK puissent encore jouer un rôle chez certains patients, les données montrent que KLK15 n’est pas une cause universelle du SEDh.
La plupart des participants ont signalé une atteinte multisystémique.
Les symptômes les plus fréquemment rapportés par les participants incluaient la fatigue, les problèmes digestifs, les troubles du sommeil et les maux de tête.
À partir des données rapportées par les participants concernant les symptômes qu'ils ressentent, l'équipe a identifié 81 principaux groupes de symptômes et plus de 900 symptômes moins courants, fournissant ainsi l'une des images les plus détaillées de l'hEDS/HSD à ce jour.
Pour interpréter les données, les chercheurs ont comparé l'ADN des participants à l'étude HEDGE à plus de 200 000 génomes provenant du programme de recherche américain All of Us, en associant chaque participant à cinq témoins appariés selon leur ascendance.
Cela a confirmé que la cohorte HEDGE est précise, bien définie et fiable pour la découverte génétique.
Et ensuite ?
Analyse des variants rares : Finalisation des études sur les modifications génétiques rares susceptibles d'expliquer des sous-groupes de hEDS.
Études génotype-phénotype : explorer comment les variations génétiques sont liées aux symptômes, afin d’expliquer pourquoi les personnes atteintes de hEDS/HSD peuvent avoir des expériences très différentes.
Recherche mécanistique : Élaboration de modèles biologiques pour expliquer comment les variations génétiques affectent le tissu conjonctif, mettant en évidence des cibles thérapeutiques potentielles.
Publications : Les premiers articles HEDGE sont attendus en décembre 2025, et d'autres suivront progressivement.