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Transmission : Autosomique récessif
Critères majeurs :
• Hypotonie musculaire congénitale (FN1)
• Cyphoscoliose congénitale ou à début précoce (progressive ou non progressive) (FN2)
• HAG (Hypermobilité Articulaire Généralisée) (FN3) avec dislocations/ subluxations (épaules, hanches et genoux en particulier)
Critères Mineurs :
• Hyperextensibilité de la peau (FN3)
• Peau facilement ecchymosée
• Rupture/anévrisme d’une artère moyenne
• Ostéopénie/ostéoporose
• Sclères bleues
• Hernie (ombilicale ou inguinale)
• Déformation du pectus
• Habitus marfanoïde
• Pied bot varus équin
• Troubles de réfraction (myopie, hypermétropie)
Critères mineurs propres au gène :
• Gene PLOD11.Fragilité de la peau (ecchymoses faciles, peau friable, cicatrisation médiocre des plaies), cicatrices atrophiques élargies
• Fragilité/rupture sclérale et oculaire (FN4)
• Microcornée
• Dysmorphologie faciale (FN5)
• Gene FKBP14
• Affections auditives congénitales (neurosensorielles, conductives ou mixtes)
• Hyperkératose folliculaire
• Atrophie musculaire
• Diverticules de la vessie
Critères minimaux évocateurs du SEDk
Critère majeur : (1) hypotonie musculaire congénitale ET (2) cyphoscoliose congénitale ou à début précoce
PLUS :
- Critère majeur (3) -HAG (Hypermobilité Articulaire Généralisée)
Et/OU
Trois critères mineurs (soit des critères mineurs généraux ou propres au gène).
Le test moléculaire de confirmation est obligatoire
pour parvenir à un diagnostic final.
Base moléculaire :
La majorité des patients atteints du SEDk portent des mutations bialléliques dans PLOD1, le gène codant l’enzyme qui modifie le collagène, la procollagène-lysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygénase 1 (PLOD1 ou LH1 [lysylhydroxylase1]). La LH1 joue un rôle important en tant qu’enzyme de modification post-traductionnelle dans la biosynthèse du collagène par (1) hydroxylation de résidus lysinehélicoïdaux dans des séquences de collagène -Xaa-Lys-Gly-en résidus d’hydroxylysine qui servent de sites de fixation des unités glucidiques (Galactoseou Glucosyl-galactose) et (2) dans la formation de réticulations de collagène intra-et intermoléculaires. La carence en LH1 entraîne une sous-hydroxylation des résidus lysineet une sous-glycosylation des résidus d’hydroxylysine dans les collagènes et, par conséquent, une altération de la réticulation avec une instabilité mécanique consécutive des tissus affectés
Récemment, des mutations bialléliques ont été identifiées dans FKBP14, codant FKBP22, une isoforme de la famille des peptidyl-prolyl cis-trans isomérases liant le F506, chez des patients présentant un phénotype qui, cliniquement, se superpose largement avec le SEDc-PLOD1[Baumann et al., 2012 ].
Vérification du diagnostic:
La confirmation en laboratoire du SEDk devrait commencer par la quantification de la réticulation de la désoxypyridinoline (Dpyr, ou LP pour la lysylpyridinoline) et de la pyridinoline (Pyr ou HP pour l’hydroxylysyl pyridinoline) dans l’urine quantifiée parchromatographie liquide à haute performance (HPLC).
Une augmentation du rapport Dpyr/Pyr est un test hautement sensible et spécifique pour le SEDc causé par les mutations PLOD1 bialléliques (SEDk-PLOD1), mais il est normal pour ce qui est des mutations bialléliques FKBP14 (SEDk-FKBP14).Le rapport normal des liaisons croisées Dpyr/Pyr est d’environ 0,2, alors que dans le SEDk-PLOD1, le rapport est sensiblement augmenté (environ 10 à 40 fois, gamme 2-9).
Cette méthode est rapide et peu chère et elle peut également être utilisée pour déterminer l’état pathogène d’une urosonographie urinaire (VUS). L’analyse SDS-PAGE peut détecter une migration plus rapide des chaînes de collagène sous-hydroxylées et de leurs dérivés dans le SEDk-PLOD1 mais pas dans le cas du SEDk-FKBP14.
Cependant, les anomalies dans la migration peuvent être subtiles.L’analyse moléculaire pour SEDk-PLOD1 peut commencer par l’analyse MLPA de PLOD1, pour l’évaluation de la duplication intragénique commune dans PLOD1 provoquée par une recombinaison Alu-Alu entre les introns 9 et 16 (l’allèle mutant le plus commun) [Hautala et al., 1993].Le criblage moléculaire par reséquençage ciblé d’un panel génique qui comprend PLOD1et FKBP14est indiqué lorsque la MLPA de PLOD1 ne parvient pas à identifier la duplication courante. Un tel panel génique comprend également d’autres gènes associés à des phénotypes qui se superposent cliniquement avec SEDk tels que ZNF469, PRDM5, B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13, CHST14 et DSE. Alternativement, le WES (séquençage de l’exome entier) peut être effectué.
Quand aucune mutation causale n’est identifiée, ou une seule, cette approche devrait être complétée par une stratégie de détection CNV (polymorphisme à variabilité du nombre de copies)en vue de mettre en évidence d’importantes suppressions ou duplications dans ces gènes.La MET (microscopie électronique à transmission) sur des échantillons de peau a montré des diamètres variables, des contours anormaux des fibrilles de collagène et un espace interfibrillaire irrégulier, mais ces anomalies ne sont pas spécifiques à cette affection. En tant que telle, alors que la MET sur une biopsie cutanée peut soutenir le diagnostic, elle n’est pas en mesure de le confirmer.
Alors que l’absence d’un rapport urinaire LP/HP anormal exclut le diagnostic de SEDk-PLOD1, l’absence de résultats génétiques de confirmation n’exclut pas un diagnostic de SEDk, car des types spécifiques de mutations (mutations introniques profondes, par exemple) peuvent ne pas être détectés par des techniques moléculaires de diagnostic standard et/ou d’autres gènes, encore à découvrir, peuvent être associés à ce phénotype; Cependant, des diagnostics alternatifs devraient être envisagés en l’absence de mutations PLOD1 ou FKBP14.
Si vous utilisez la traduction en français,veuillez informer qu’elle est réalisée par l’UNSED dans tous vos moyens de communications.
Notes de bas de page
1. L’hypotonie musculaire peut être très prononcée et conduire à un retard de développement moteur. Cette maladie devrait être considérée au cours du diagnostic différentiel initial d’un nourrisson mou. Le travail neuromusculaire est cependant normal.
2. La cyphoscoliose est habituellement présente à la naissance ou se développe dans la petite enfance. Chez les patients atteints de mutations bialléliques PLOD1, elle peut être absente tout au long de l’âge adulte.
3. Pour les définitions de L’HAG et de l’hyperextensibilité cutanée, voir les critères pour « SED classique »
4. La fragilité sclérale et oculaire a été éliminée des principaux critères cliniques, puisque la rupture du globe oculaire après un traumatisme minimal n’a été rapportée que chez cinq patients, dont un patient atteint des deux yeux.
5. Les caractéristiques dysmorphiques du visage incluent: oreilles basses, plis épicanthiques, fentes palpébrales inclinées vers le bas, synophridie et palais haut.