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UNSED / Document version française déposée copyright ®/ American Journal of Medical Genetics Part C (Seminars in Medical Genetics) 175C:8–26 (2017)  / contact@unsed.org

SED Cyphoscoliotique (SEDk)

Transmission: Autosomique récessif

Critères majeurs :

  1. Hypotonie musculaire congénitale (FN1)
  2. Cyphoscoliose congénitale ou à début précoce (progressive ou non progressive) (FN2)
  3. HAG (Hypermobilité Articulaire Généralisée) (FN3) avec dislocations/ subluxations (épaules, hanches et genoux en particulier)

Critères mineurs :

  1. Hyperextensibilité de la peau (FN3)
  2. Peau facilement ecchymosée
  3. Rupture/anévrisme d'une artère moyenne
  4. Ostéopénie/ostéoporose
  5. Sclères bleues
  6. Hernie (ombilicale ou inguinale)
  7. Déformation du pectus
  8. Habitus marfanoïde
  9. Pied bot varus équin
  10. Troubles de réfraction (myopie, hypermétropie)

Critères mineurs propres au gène:

  1. Gene PLOD11.Fragilité de la peau (ecchymoses faciles, peau friable, cicatrisation médiocre des plaies), cicatrices atrophiques élargies
  2. Fragilité/rupture sclérale et oculaire (FN4)
  3. Microcornée
  4. Dysmorphologie faciale (FN5)2.Gene FKBP14 1. Affections auditives congénitales (neurosensorielles, conductives ou mixtes)2.Hyperkératose folliculaire3.Atrophie musculaire4.Diverticules de la vessie

Critères minimaux évocateurs du SEDk:

Critères  majeurs :

  1. hypotonie musculaire congénitale ET (2) cyphoscoliose congénitale ou à début précoce

Plus-Critère majeur (3) -HAG (Hypermobilité Articulaire Généralisée)-Et /ou: trois critères mineurs (soit des critères mineurs généraux ou propres au gène).

Le test moléculaire de confirmation est obligatoire pour établir un diagnostic définitif.

Notes de bas de page

  1. L'hypotonie musculaire peut être très prononcée et conduire à un retard de développement moteur. Cette maladie devrait être considérée au cours du diagnostic différentiel initial d'un nourrisson mou. Le travail neuromusculaire est cependant normal.
  2. La  cyphoscoliose  est  habituellement présente à la naissance ou se développe dans la petite enfance. Chez les patients atteints de mutations bialléliques PLOD1, elle peut être absente tout au long de l'âge adulte.
  3. Pour  les  définitions de L’HAG et de l’hyperextensibilité cutanée, voir les critères pour "SED classique"
  4. La  fragilité sclérale et oculaire a été éliminée des principaux critères cliniques, puisque la rupture du globe oculaire après un traumatisme minimal n'a été rapportée que chez cinq patients, dont un patient atteint des deux yeux.
  5. Les caractéristiques dysmorphiques du visage incluent: oreilles  basses, plis épicanthiques, fentes palpébrales inclinées vers le bas, synophridie et palais haut.

Base moléculaire:

La majorité des patients atteints du SEDk portent des mutations bialléliques dans PLOD1, le gène codant l'enzyme qui modifie le collagène, la procollagène-lysine, 2-oxoglutarate  5-dioxygénase  1  (PLOD1  ou  LH1  [lysylhydroxylase1]).  La  LH1 joue un rôle important en tant qu'enzyme de modification post-traductionnelle dans la biosynthèse du collagène  par (1) hydroxylation de résidus lysinehélicoïdaux dans des séquences de collagène -Xaa-Lys-Gly-en résidus d’hydroxylysine qui servent de sites de fixation des unités glucidiques (Galactoseou  Glucosyl-galactose) et (2) dans la  formation de réticulations de collagène intra-et intermoléculaires. La carence en LH1 entraîne une sous-hydroxylation des résidus lysineet une sous-glycosylation des résidus d’hydroxylysine dans les collagènes et, par conséquent, une altération de la réticulation avec une instabilité mécanique consécutive des tissus affectés

Si vous utilisez la traduction en français,veuillez informer qu'elle est réalisée par l'UNSED dans tous vos moyens de communications.


Page mise à jour le 9 aout 2019.

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Base moléculaire suite :
Récemment, des mutations bialléliques ont été identifiées dans FKBP14, codant FKBP22, une isoforme de la famille des peptidyl-prolyl cis-trans isomérases liant le  F506,  chez  des  patients  présentant  un  phénotype  qui,  cliniquement,  se superpose largement avec le SEDc-PLOD1[Baumann et al., 2012 ].•Vérification du diagnostic:La confirmation en laboratoire du SEDk devrait commencer par la quantification de la réticulation de la désoxypyridinoline (Dpyr, ou LP pour la lysylpyridinoline) et  de  la  pyridinoline  (Pyr ou HP  pour l'hydroxylysyl pyridinoline) dans l'urine quantifiée parchromatographie liquide à haute  performance (HPLC). 

Une augmentation du rapport Dpyr/Pyr est un test hautement sensible et spécifique pour le SEDc causé par les mutations PLOD1 bialléliques (SEDk-PLOD1), mais il est normal pour ce qui est des mutations bialléliques FKBP14 (SEDk-FKBP14).Le rapport normal des liaisons croisées Dpyr/Pyr est d'environ 0,2, alors que dans le SEDk-PLOD1, le rapport est sensiblement augmenté (environ 10 à 40 fois, gamme 2-9).

Cette méthode est rapide et peu chère et elle peut également être  utilisée  pour  déterminer l'état  pathogène  d’une  urosonographie  urinaire (VUS).L’analyse SDS-PAGE  peut  détecter  une  migration  plus  rapide  des  chaînes  de collagène sous-hydroxylées et de leurs dérivés dans le SEDk-PLOD1 mais pas dans  le  cas  du  SEDk-FKBP14.  Cependant,  les  anomaliesdans  la  migration peuvent être subtiles.L'analyse moléculaire pour SEDk-PLOD1 peut commencer par l'analyse MLPA de PLOD1,  pour  l'évaluation  de  la  duplication  intragénique  commune  dans PLOD1  provoquée  par  une  recombinaison  Alu-Alu  entre  les  introns  9  et 16 (l'allèle mutant le plus commun) [Hautala et al., 1993].

Le criblage moléculaire par reséquençage ciblé d'un panel génique qui comprend PLOD1et FKBP14est  indiqué  lorsque  la  MLPA  de PLOD1 ne  parvient  pas  à identifier  la  duplication  courante.  Un  tel  panel  génique  comprend  également d'autres gènes associés à des phénotypes qui se superposent cliniquement avec SEDk tels que ZNF469, PRDM5, B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13, CHST14 et DSE.  Alternativement,  le  WES  (séquençage  de  l'exome  entier)  peut  être effectué. 

Quand  aucune  mutation  causale  n'est  identifiée,  ou  une  seule,  cette approche  devrait  être  complétée  par  une  stratégie  de  détection  CNV (polymorphisme à variabilité du nombre de copies)en vue de mettre en évidence d’importantes suppressions ou duplications dans ces gènes.La MET (microscopie électronique à transmission) sur des échantillons de peau a  montré  des  diamètres  variables,  des  contours  anormaux  des  fibrilles  de collagène et un espace interfibrillaire irrégulier, mais ces anomalies ne sont pas spécifiques à cette affection. En tant que telle, alors que la MET sur une biopsie cutanée peut soutenir le diagnostic, elle n’est pas en mesure de le confirmer
Alors que l'absence d'un rapport urinaire LP/HP anormal exclut le diagnostic de SEDk-PLOD1, l'absence de résultats génétiques de confirmation n'exclut pas un diagnostic  de SEDk,  car  des  types  spécifiques  de  mutations  (mutations introniques  profondes,  par  exemple)  peuvent  ne  pas  être  détectés  par  des techniques moléculaires de diagnostic standard et/ou d'autres gènes, encore à découvrir,  peuvent  être  associés  à  ce  phénotype;  Cependant,  des  diagnostics alternatifs  devraient  être  envisagés  en  l'absence  de  mutations  PLOD1  ou FKBP14.

Si vous utilisez la traduction en français,veuillez informer qu'elle est réalisée par l'UNSED dans tous vos moyens de communications.