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Les différents syndromes d’Ehlers-Danlos

 

Les syndromes d’Ehlers-Danlos (SED) sont un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène de  Maladies Héréditaires du Tissu Conjonctif (HCTDs) caractérisé par une hypermobilité articulaire, une hyperextensibilité cutanée et une fragilité  tissulaire. 

Au cours des deux dernières décennies, la Nosologie de Villefranche, qui a délimité six sous-types, a été largement  utilisée comme norme pour le diagnostic clinique du SED. Pour la plupart de ces sous-types, des mutations avaient été  identifiées dans des gènes codant pour le collagène, ou dans des gènes codant pour des enzymes modifiant le collagène.

Depuis sa publication en 1998, un spectre complet de nouveaux sous-types SED a été décrit, et des mutations ont été identifiées dans un réseau de nouveaux gènes.

Le  Consortium  International  du  SED  propose  une  classification  révisée,  qui comprend 13 sous-types de SED.

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Littérature tirée des critères de New-York :

« Pour chacun des sous-types, nous proposons un ensemble de critères cliniques évocateurs pour le diagnostic. Cependant, compte tenu de la grande hétérogénéité génétique et de la variabilité phénotypique des  sous-types du SED et du chevauchement clinique entre les sous-types du SED, mais aussi avec d’autres HCTDs, le diagnostic définitif de tous les sous-types du SED, à l’exception du type hypermobile,se  base  sur  la  confirmation  moléculaire  avec  identification  de variante(s) génétique(s) causale(s).

Nous avons également revu les critères cliniques pour le SED hypermobile, afin de permettre une meilleure distinction avec d’autres troubles d’hypermobilité articulaire. Pour répondre aux besoins de la recherche, nous proposons également un schéma pathogénique, qui regroupe les sous-types du SED pour lesquels les protéines causales fonctionnent dans la même voie. »

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L’interprétation des Variants à Signification Incertaine (VSI), en particulier les variants faux-sens, doit inclure une corrélation avec le phénotype clinique complet. Conformément aux lignes directrices de l’ACMG, les variants qui sont corroborés par une évidence de pathogénicité (par exemple des scores élevés en silico, présence dans un domaine fonctionnellement actif) peuvent être considérés comme « pathogènes probables ». Les études de ségrégation familiale peuvent aider à interpréter la pathogénicité du variant, et pour certains gènes, des analyses structurales, biochimiques et/ou fonctionnelles de protéines sont disponibles, comme indiqué ci-dessous.

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Les individus porteur d’un variant « probablement pathogène » doivent être suivis cliniquement. Le conseil initial pour ces patients doit souligner que la véritable signification duvariant ne sera pas connu avant que ces tests supplémentaires soient terminés. À plus long terme, l’attribution de la pathogénicité sera probablement facilitée par les données provenant de projets de séquençage du génome à grande échelle chez les cohortes de patients et de témoins [Weerakkody et al., 2016].

Pour les patients qui remplissent l’ensemble des exigences cliniques minimales pour un sous-type de SED spécifique, mais (1) qui n’accèdent pas à la confirmation moléculaire, (2) dans laquelle un ou plusieurs VSI est/sont identifié(s) dans l’un des gènes spécifiques du sous-type SED, ou (3) chez qui aucun des variants en cause n’est identifié dans aucun des gènes spécifiques du sous-type de SED, un « diagnostic clinique provisoire » d’un sous-type de SED peut être effectué et les patients doivent être suivis cliniquement. Cependant, des diagnostics alternatifs et, par conséquent, des tests moléculaires étendus devraient être envisagés.

Cliquez sur l’image :

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Mécanismes pathogènes sous-jacents aux syndromes d’Ehlers-Danlos : Alors que la classification orientée clinique vise à être conviviale pour le non spécialiste du SED, et offre aux patients touchés et aux membres de leur famille un diagnostic « descriptif » que lui ou elle peut identifier, une classification génétique fournit un meilleur cadre à des fins de recherche et pour le développement de futures stratégies de traitement.

Pour répondre aux besoins cliniques et de recherche, nous proposons, en plus de la classification clinique, un schéma pathogénique qui regroupe des sous-types de SED pour lesquels les protéines, codées par les gènes responsables, fonctionnent dans la même  voie,  et  qui  sont  susceptibles  d’avoir  partagé  des  mécanismes  pathogènes, sur la base des connaissances actuelles.

Un regroupement similaire de sous-types d’Ostéogénèse Imparfaite (OI) par fonction génique a été proposé et est largement adopté en clinique et en recherche.

Ce schéma comprend sept groupes fonctionnels :

  1. Groupe A : troubles de la structure primaire et de la matruration du collagène
  2. Groupe B : troubles du repliement et de la réticulation du collagène
  3. Groupe C : troubles de la structure et de la fonction de la myomatrice, de l’interface muscle/matrice extracellulaire (ECM)
  4. Groupe D : troubles de la biosynthèse des glycosaminoglycanesGroupe
  5. E : troubles de la voie du complément
  6. Groupe F : troubles du traficintracellulaire
  7. Groupe G : formes non résolues de SED